研究人员发现犬膀胱癌的新基因罪魁祸首
立即发布
研究人员已经确定了与犬膀胱癌子集相关的新基因突变。他们的发现对早期癌症检测和狗和人类的靶向治疗都有意义。
先前的研究表明，85%的犬尿路上皮癌(一种膀胱癌)在一种名为BRAF的基因上有共同的特定突变。这种突变(称为V595E)是由BRAF遗传密码中的错误引起的，其中DNA序列中的正常“T”核苷酸被“a”取代。BRAF V595E突变导致基因信号通路MAPK异常激活，导致不受控制的细胞生长或增殖。
“从本质上讲，BRAF V595E产生一种异常蛋白质，指示细胞继续分裂，形成肿瘤。因此，如果在85%的犬尿路上皮癌中检测到BRAF基因中的单核苷酸替代，为什么不是在所有犬尿路上皮癌中都检测到?北卡罗来纳州立大学Oscar J. Fletcher比较肿瘤遗传学杰出教授、该研究的通讯作者Matthew Breen问道。“病理学家认为，有这种突变的癌症和没有突变的癌症之间没有区别，那么另外15%的癌症是怎么回事呢?”
研究小组研究了28例没有BRAF V595E核苷酸替代的犬尿路上皮癌，希望能发现其他可能导致这些肿瘤的DNA序列突变。研究小组发现，28例中有13例(46%)有不同类型的突变，其中少量核苷酸被删除，就像句子中缺少单词一样。这些缺失突变要么发生在BRAF基因的其他位置，要么发生在MAP2K1 (MAPK通路中的另一个重要基因)上。
该研究的主要作者雷切尔·托马斯说:“这项工作在15%的犬尿路上皮癌中发现了大约一半的突变，这些突变没有BRAF V595E突变。”“来自人类癌症的证据表明，这些缺失会产生异常蛋白质，从而引发不受控制的细胞增殖并导致肿瘤——基本上与V595E的最终结果相同。我们已经开发了一种可以同时检测替代和缺失突变的实验室检测方法，以扩大我们在狗身上早期发现这些癌症的机会。”
但这并不是唯一的好消息。了解哪些突变与癌症有关，可以带来更精确、更有效的治疗。
布林说:“例如，我们知道，在患有BRAF V600E突变(人类相当于犬V595E突变)的癌症患者中，某些类别的治疗药物比其他药物更有效。”“在BRAF和MAP2K1中具有相应缺失突变的人类癌症更容易受到不同治疗类别的影响。因此，能够根据潜在的基因变化来区分狗的癌症，可能会让我们考虑在疾病的早期阶段为我们的狗选择最合适的药物。”
研究人员的下一步将是尝试找出药物，有效地针对这些最近发现的突变犬膀胱癌。他们还将继续寻找剩余7%犬膀胱癌病例的潜在遗传原因。
“这项研究充分说明了MAPK通路在至少93%的犬膀胱癌中的重要性，”Breen说。“看看剩下的7%会发生什么将会很有趣。”
有趣的是，虽然狗和人类的癌症有共同的相关突变，但它们不一定发生在同一种肿瘤类型中。例如，虽然BRAF V595E常见于犬尿路上皮癌，但在人类中，V600E主要发生在黑色素瘤中。“这强调了使用多种方法研究癌症的重要性，”托马斯说。“研究不同物种中不同类型的癌症共有哪些基因缺陷，不仅要考虑癌症发生在身体的哪个部位，还要考虑癌症DNA本身能告诉我们什么。我们也可以从这些方面考虑治疗方法，这就扩大了探索人类治疗癌症狗的机会，反之亦然。”
这项研究发表在公共科学图书馆遗传学并得到了北卡罗来纳州立大学兽医学院和杜克癌症研究所(犬类和比较肿瘤学联盟，c30)以及北卡罗来纳州立癌症基因组学基金的内部合作奖的支持。北卡罗来纳州立大学的克莱尔·威利、艾玛·德罗斯特和詹姆斯·罗伯逊，以及杜克大学的布兰特·因曼也参与了这项研究。
有关正在进行的狗膀胱癌研究和临床试验机会的更多信息，请访问本网站．
皮克-
致编辑:下面是摘要。
无BRAF V595E突变犬尿路上皮癌的全外显子组测序分析:BRAF和MAP2K1的框架内短缺失提示了MAPK通路中断的其他机制。
DOI:10.1371 / journal.pgen.1010575
作者:北卡罗来纳州立大学的瑞秋·托马斯、克莱尔·a·威利、艾玛·l·德罗斯特、詹姆斯·罗伯逊和马修·布林;杜克大学的Brant A. Inman说
发表:2023年4月20日公共科学图书馆遗传学
文摘:
分子分析研究表明，85%的犬尿路上皮癌(UC)携带一个激活的BRAF V595E突变，该突变与几种人类癌症亚型中发现的V600E变体同源。在狗身上，这种突变提供了一个强大的诊断标记和潜在的治疗靶点;然而，由于其相对罕见，其余15%的病例在分子水平上仍未得到充分研究。我们对28个犬尿液沉积物进行了全外显子组测序分析，显示犬UC的特征DNA拷贝数特征，其中未检测到BRAF V595E突变(UDV595E标本)。在这些样本中，我们发现了13个样本(46%)在BRAF外显子12(7/28例)或MAP2K1外显子2或3(6/28例)中存在短的帧内缺失。同源变异发生在几种人类癌症亚型中，并赋予蛋白质产物结构变化，预测对不同类型的小分子MAPK通路抑制剂的反应。在UDV595E样本中，DNA损伤反应和修复基因以及染色质修饰因子也发生了反复突变，在人类癌症中，作为免疫治疗反应阳性预测因子的基因也是如此。我们的研究结果表明，UDV595E病例中BRAF外显子12和MAP2K1外显子2和3的帧内短缺失是另一种mapk通路激活事件，可能对选择犬UC的一线治疗具有重要的治疗意义。我们开发了一种简单、经济的毛细管电泳基因分型方法，用于检测与BRAF V595E突变平行的这些缺失。狗的这些缺失事件的鉴定为研究体细胞改变、蛋白质构象和治疗敏感性之间的关系提供了一个令人信服的跨物种平台。
- 类别:
