肥大细胞癌的“移帧”疗法可以减少癌细胞的大小和扩散
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肥大细胞癌的潜在新治疗通过“突变”信使RNA（mRNA）来减少肥大细胞的数量，然后能够提供制造负责细胞增殖的基因的指令。该方法称为越来越称，改变了预-mRNA，使得成熟mRNA降解，并且由其指令产生的任何蛋白质被改变和惰性。在鼠标模型中，在C-kit基因上指向的睫状体细胞肿瘤大小并防止浸润到其他器官中。
肥大细胞调节免疫反应。但肥大细胞过多会导致多种疾病，其中最严重的是肥大细胞白血病和肥大细胞肉瘤。一种被称为c-KIT的基因产生一种蛋白质，KIT与肥大细胞的存活和增殖有关。C-KIT突变可增加多个器官肥大细胞的增殖，导致肥大细胞癌。
“肥大细胞癌的当前治疗来自C-kit基因编码的受体的信号传导，并且目前疗法的疗效受与疾病发展相关的C-kit突变的负面影响，”助理委员会助理教授北卡罗来纳州立大学和研究作者。“无论突变如何，我们都针对基因本身。如果我们靶向驱动进展的基因，那么我们可以瞄准疾病。“
来自NC州和国家健康研究员的CRUSE和一支研究人员（NIH）使用称为外显子跳跃的技术来产生突变突变。
在产生基因或蛋白质之前，由代码和非编码区域组成的前mRNA被称为外显子和内含子，使得除去内含子并仅移除外显子 - 基因的“生产指令” - 保留。然后得到的成熟mRNA递送其指令，并产生基因或蛋白质。如果出现问题或发生突变，则通过导致mRNA的链降解或破坏的链条，使mRNA中的短序列 - 停止产生故障蛋白质的短序列。
研究人员通过将称为寡核苷酸的短RNA分子与外显子4内的短的RNA分子结合到C-kit前mRNA内，将这种机制用于其优点，有效地将剪接蛋白欺骗到思维中，外显子是内含子，并除去它。丢失或跳过的外显子在mRNA的读数框架中产生帧射线，导致它被认为是突变体并降级。
“我们正在改变使蛋白质 - 翻转”在“切换到”关闭“的消息中的消息”。“如果您获得mRNA以产生突变和严重截断的蛋白质，您的电池将认识到并降低消息，以便不会产生蛋白质。”
研究人员在体外对肥大细胞白血病细胞使用了移帧c-KIT mRNA方法，发现KIT蛋白表达、信号转导和功能都降低了。癌细胞停止增殖并在数小时内开始死亡。在小鼠模型中，当诱导移位的c-KIT mRNA时，肿瘤生长和其他器官的浸润减少，肿瘤细胞死亡增加。
“我们技术的另一个优势在于它解决了退化逃避的问题，”Cruse说。“偶尔错误的信息将逃避降解，无论如何都会产生突变的蛋白质。但是由框架的C-kit mRNA产生的蛋白质是惰性的，或非功能性的。因此，即使他们产生生产，他们也不会造成更多伤害。“
研究出现在分子治疗由美国国立卫生研究院支持。北卡罗来纳州博士后研究员道格拉斯·斯奈德是第一作者。这篇论文中描述的技术已经获得Hoth Therapeutics的许可。
-peack-
编辑的注释下面是摘要。
“通过将mRNA转录物作为侵袭性肥大细胞瘤的治疗策略来瞄准试剂盒”
DOI:10.1016 / j.ymthe.2021.08.009
作者：Douglas B. Snider，Greer K. Arthur，Lauren C. Ehrhardt-Humbert，Emmaline Smith，Cierra Smith，Glenn Cruse，北卡罗来纳州立大学;Guido H. Falduto，Ana Olivera，Dean D. Metcalfe，国家过敏和传染病研究所，国家卫生研究院
发表：分子治疗
抽象的：
c-KIT的激活突变与肥大细胞(MC)克隆性疾病皮肤肥大细胞增多症、全身肥大细胞增多症及其变异包括侵袭性全身肥大细胞增多症、肥大细胞白血病和MC肉瘤相关。目前，抑制KIT信号通路的治疗是治疗MC增生性疾病的主要策略。然而，这些方法可能会产生脱靶效应，在一些患者中，完全缓解或延长生存时间无法实现。这些局限性促使我们开发了一种方法，使用化学稳定的外显子跳跃寡核苷酸(ESO)，诱导前mRNA的外显子跳跃，以改变基因剪接，并引入成熟的KIT mRNA转录本的帧移。这种替代方法的结果是在肿瘤HMC-1.2 MCs中显著下调KIT表达，降低KIT信号通路，抑制MC增殖并快速诱导凋亡。我们利用同种异体肥大细胞增多模型和人源化异种移植MC肿瘤模型证明，靶向ESOs的KIT在体内给药显著抑制肿瘤生长和全身器官浸润。我们提出，我们的创新方法，使用耐受性良好，化学稳定的寡核苷酸通过非常规途径靶向KIT表达，有潜力作为单独的KIT靶向治疗，或与靶向KIT信号的药物联合，治疗KIT相关的恶性肿瘤。
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