在老鼠身上，患有代谢综合征的母亲可以“打开”后代的肝脏疾病
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北卡罗莱纳州立大学的一项新研究发现，一种与非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)发展相关的印迹基因，在喂养患有代谢综合征的母亲的小鼠身上被激活，即使这些小鼠没有生物学上的亲缘关系。这一发现支持了印迹基因在这种代谢性疾病中发挥重要作用的假设，并可能导致预防性治疗的发展。
NAFLD是一种与酒精摄入无关的原因导致肝脏组织中堆积过多脂肪的情况。如果不进行治疗，多余的脂肪会导致炎症、疤痕和增加肝癌的风险。NAFLD在儿童和青少年中的发病率正在上升，目前美国有10%的儿童受到影响。这一数字预计将在未来十年内增加。
“我们知道，NAFLD的发展部分与饮食和缺乏锻炼有关，但环境因素也会促使婴儿的肝脏发展;该研究的通讯作者、北卡罗来纳州生物学副教授迈克尔·考利(Michael Cowley)说。
代谢综合征(MetS)是一个包涵多种健康问题的术语，包括高血糖、肥胖和高血压。之前的研究表明，母亲体内的MetS与婴儿对NAFLD易感性的增加有关。
考利说:“我们想特别关注患有met的母亲，看看婴儿是否会在产前或产后受到影响，并梳理出在分子水平上发生了什么触发了这种疾病。”
考利和他的同事们在一个患有met的老鼠模型中，将患有met的老鼠的后代与对照组或没有met的老鼠的后代进行了比较。他们研究了四组小鼠:对照组小鼠喂养的后代，MetS小鼠喂养的后代，以及两组杂交培育的后代。交叉培育是指一组的后代由另一组的母亲抚养。他们比较了婴儿出生时和出生三周后断奶前的情况。
他们发现，由met母亲所生并由对照组喂养的小鼠没有患上NAFLD，而由met母亲喂养的对照组和met组的大多数小鼠却患上了NAFLD。
通过RNA测序，研究人员发现，印迹基因网络(IGN)，包括它的调节因子，一种名为Zac1的印迹基因，在met母亲喂养的小鼠中上调或更活跃。
印迹基因是由一个亲本等位基因表达的一组小的基因。大多数基因由两个拷贝组成(分别继承自父母)，它们激活和影响遗传性状。印迹基因由一个单一的活性拷贝表达，并已被证明易受环境因素变化的影响。
“Zac1在这里扮演着总开关的角色，”考利说。“它在met母亲喂养的幼鼠中被激活，这对IGN有下游影响，导致对NAFLD的敏感性增加。
“研究人员提出，印记基因在这个过程中发挥了作用——我们在这里展示的是，它们确实是这样的，”考利继续说。该研究还证实，产后环境对疾病的发展比产前接触更重要。我们的下一步将包括研究当潜在的环境压力因素(如母乳)被移除后会发生什么。Zac1能再次关闭吗?”
这项研究发表在肝脏病学由美国国立卫生研究院(编号K22ES027510, R01ES031596, P30ES025128和P30DK034987)和橡树岭联合大学通过Ralph E. Powe初级教员强化奖支持。北卡罗来纳州立大学前博士后研究员Marine Baptissart是第一作者。
皮克-
编辑报告:摘要如下。
“Zac1和印迹基因网络计划在青少年NAFLD对母体代谢综合征的反应中”
作者: Marine Baptissart, Christine M. Bradish, Brie S. Jones, Evan Walsh, Jesse Tehrani, Vicmarie Marrero-Colon, Sanya Mehta, Dereje D. Jima, Michael Cowley，北卡罗莱纳州立大学;Seh Hoon Oh, Anna Mae Diehl，杜克大学;Tiffany Fougeray, Hervé Guillou, UMR 1331，法国图卢兹Toxalim(食品毒理学研究中心)国家农学研究所
发表在线，2022年1月26日肝脏病学．
文摘:
在未来十年内，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)预计将成为发达国家儿童肝功能衰竭最常见的原因。青少年NAFLD的易感性可以在生命早期对母亲代谢综合征(MetS)作出反应，但其潜在机制尚不清楚。我们假设，由于印迹基因对环境应激源的易感性以及它们在肝脏稳态中的作用，由一个亲本等位基因的表达定义的印迹基因在母体mets诱导的NAFLD中发挥关键作用。我们的目的是验证这一假设，并确定母体代谢综合征易感性的关键时期。我们建立了小鼠模型，比较了在产前和产后发育期间的met对NAFLD的影响。在幼年小鼠中，出生后(而非产前)暴露met与肝脏脂肪变性和纤维化的组织学、生化和分子特征相关。利用RNA-seq，我们发现，印迹基因网络(IGN)，包括其调控因子Zac1，在差异表达基因中表达上调，并且在差异表达基因中占比过高，这与母体mets诱导的NAFLD的作用一致。支持这一观点的是，在培养的肝癌细胞中，通过过表达Zac1激活IGN就足以诱导纤维化前转化的信号。通过染色质免疫沉淀，我们发现Zac1结合TGF-β1和COL6A2启动子，在印迹基因和NAFLD的病理生理机制之间形成直接途径。最后，我们发现肝细胞特异性过表达Zac1足以在体内驱动纤维化。 Our findings identify a novel pathway linking maternal MetS exposure during postnatal development to the programming of juvenile NAFLD, and provide support for the hypothesis that imprinted genes play a central role in metabolic disease programming.
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