在动物研究中，植入物大量生产CAR-T细胞来对抗癌症
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来自北卡罗来纳州立大学和北卡罗来纳大学教堂山分校的研究人员开发了一种可植入的生物技术，可以产生和释放CAR-T细胞来攻击癌症肿瘤。在一项涉及小鼠淋巴瘤的概念验证研究中，研究人员发现，植入物的治疗比传统的CAR-T细胞癌症治疗更快、更有效。
T细胞是免疫系统的一部分，其任务是识别和摧毁体内已被入侵病原体感染的细胞。CAR-T细胞是一种经过改造的T细胞，用于识别癌细胞并摧毁它们。CAR-T细胞已经在临床应用于治疗淋巴瘤，并且有许多临床试验正在进行中，重点是使用CAR-T细胞治疗其他形式的癌症。
“CAR-T细胞治疗的一个主要缺点是非常昂贵——每剂量数十万美元，”该研究的通讯作者、北卡罗来纳州立大学和北卡罗来纳大学联合生物医学工程系的助理教授Yevgeny Brudno说。
“由于费用高昂，许多人被排除在这种治疗之外。成本高的一个原因是制造过程复杂、耗时，而且必须为每个癌症患者量身定制。“我们希望解决CAR-T治疗在制造时间和成本方面的挑战。”
该研究的第一作者、联合生物医学工程系的博士后研究员Pritha Agarwalla说:“减少制造时间对快速进展的疾病患者更为关键。”
为了解决这一挑战，研究人员创造了一种名为多功能藻酸盐支架T细胞工程和释放(MASTER)的生物技术。这项工作是与Gianpietro Dotti合作完成的，Gianpietro Dotti是北卡罗来纳大学莱恩伯格癌症中心微生物学和免疫学系教授，也是免疫学项目的联合负责人;以及德克萨斯农工大学生物医学工程教授弗朗西斯·利格勒。
要了解MASTER是如何工作的，你必须了解CAR-T细胞是如何产生的。临床医生首先从患者身上分离出T细胞，并将它们运送到清洁的生产设施中。在这个设施中，研究人员在几天内用抗体“激活”T细胞，为重新编程做好准备。一旦T细胞被激活，研究人员使用病毒引入CAR基因，将T细胞重新编程为靶向癌细胞的CAR-T细胞。然后，研究人员添加刺激CAR-T细胞增殖的因素，增加它们的数量。最后，在这些操作完成后——这一过程可能需要数周时间——这些细胞将被带回医院，注入患者的血液中。
Agarwalla说:“我们的MASTER技术采取了繁琐而耗时的激活、重编程和扩展步骤，并在患者体内执行。”“这将多周的过程变成了一天的过程。”
MASTER是一种生物相容性的海绵状材料，外观和感觉就像迷你棉花糖。为了开始治疗，研究人员从患者身上分离出T细胞，并将这些naïve(或未激活的)T细胞与工程病毒混合。研究人员将这种混合物倒在MASTER上，MASTER会吸收它。MASTER被激活T细胞的抗体装饰，因此细胞激活过程几乎立即开始。与此同时，MASTER通过手术植入患者体内——在这些研究中，患者是一只老鼠。
植入后，细胞激活过程继续进行。当T细胞被激活时，它们开始对修改过的病毒做出反应，这些病毒将它们重新编程为CAR-T细胞。
阿加瓦拉说:“MASTER材料的大孔和海绵状性质使病毒和细胞紧密结合在一起，这有利于细胞的遗传重编程。”
MASTER材料还浸渍了促进细胞增殖的白细胞介素因子。植入后，这些白细胞介素开始滤出，促进CAR-T细胞的快速增殖。
布鲁德诺说:“对材料进行改造，使其干燥并吸收T细胞和病毒的组合，这是至关重要的。”“如果你试图通过将T细胞和病毒应用到湿MASTER上来做到这一点，那是行不通的。”
在这些研究中，研究人员对患有淋巴瘤的小鼠进行了研究。一组使用使用MASTER创建和传递的CAR-T细胞进行治疗。第二组用CAR-T细胞治疗，这些细胞是用常规方法制造的，并通过静脉注射。将这两组与接受非工程T细胞的对照组进行比较。
“我们的技术表现非常好，”布鲁德诺说。“从naïve T细胞中制造CAR-T细胞用于临床至少需要两周时间。我们能够在分离naïve T细胞的数小时内将MASTER引入小鼠体内。”
此外，由于细胞是在分离后数小时内植入的，因此最小的操作可以产生更健康的细胞，这些细胞在CAR-T细胞中表现出较少与抗癌性能差相关的标记。具体来说，MASTER技术导致细胞分化程度较低，这意味着在体内具有更好的可持续性和更高的抗癌效力。此外，这些细胞显示较少的T细胞衰竭标记，这是由T细胞功能差定义的。
阿加瓦拉说:“最终的结果是，通过MASTER接受CAR-T细胞治疗的小鼠在抵抗肿瘤方面比接受传统CAR-T细胞治疗的小鼠要好得多。”
当小鼠面临淋巴瘤复发时，抗癌功效的改善在长期内尤其明显。
布鲁德诺说:“MASTER技术在淋巴癌等液体肿瘤中非常有前景，但我们特别渴望看到MASTER对实体肿瘤(包括胰腺癌和脑瘤)的表现。”
“我们正在与一个行业合作伙伴合作，将这项技术商业化，但在临床应用之前还有很多工作要做。在我们开始探索涉及人类患者的临床试验之前，有必要进一步开展工作，以确定这项技术在动物模型中的安全性和稳健性。”
虽然无法估计如果MASTER最终被批准用于临床，它的成本可能是多少，但布鲁德诺说，他乐观地认为，它将比现有的CAR-T治疗方案便宜得多。
布鲁德诺说:“我们也在与其他行业合作伙伴探索机会，将MASTER的基本概念应用于再生医学和治疗自身免疫性疾病。”
阿加瓦拉说:“我觉得我们只是触及了这里可能存在的东西的表面。
这张纸。”CAR-T细胞在体内快速制造和释放的生物指导性植入支架，发表在自然生物技术．这篇论文是由前北卡罗来纳州立大学本科生克里斯汀·弗罗里奇(Kristen Froehlich)合著的;北卡大学的Edikan Ogunnaike, Sarah Ahn;以及北卡罗莱纳州的安东·詹森。
阿加瓦拉、多蒂和布鲁德诺是使用生物材料制造CAR-T细胞疗法相关专利的发明者。Brudno获得了一项与CAR-T细胞治疗技术相关的行业资助研究经费(与本研究无关)。Dotti是Bellicum Pharmaceuticals, Tessa Therapeutics和Catamaran的有偿顾问。
这项工作是在北卡罗来纳州生物技术中心的支持下完成的，获得了2019-FLG-3812快速拨款;来自国家转化科学推进中心;以及来自美国国立卫生研究院的UL1TR002489、R01CA193140、R21-CA229938-01A1、T32CA196589和R25NS094093拨款。
希普曼-
编者须知:研究摘要如下。
用于CAR-T细胞在体内快速制造和释放的生物指导性可植入支架
作者: Pritha Agarwalla和Kristen Froehlich，北卡罗来纳州立大学和北卡罗来纳大学教堂山分校联合生物医学工程项目;北卡罗来纳大学教堂山分校的Edikan A. Ogunnaike和Sarah Ahn;北卡罗莱纳州立大学Anton Jansson;德克萨斯农工大学Frances S. Ligler;北卡罗来纳大学教堂山分校的Gianpietro Dotti和Lineberger综合癌症中心;Yevgeny Brudno，北卡罗来纳州立大学、北卡罗来纳大学教堂山分校和莱因伯格综合癌症中心的联合生物医学工程项目。
发表: 3月24日自然生物技术
DOI: 10.1038 / s41587 - 022 - 01245 - x
文摘:尽管嵌合抗原受体(CAR -T细胞)治疗B细胞恶性肿瘤取得了临床成功，但其体外制造过程冗长、昂贵和劳动密集型，可能导致细胞产物具有异质组成。在这里，我们描述了一种用于T细胞工程和释放的可植入多功能藻酸盐支架(MASTER)，它简化了体内CAR-T细胞的制造，并将处理时间缩短至一天。当与人外周血单个核细胞和cd19编码的逆转录病毒颗粒一起播种时，MASTER为病毒载体介导的基因转移提供了适当的界面，并在皮下植入后，介导小鼠体内功能CAR-T细胞的释放。我们进一步证明，在小鼠淋巴瘤异种移植模型中，体内生成的CAR-T细胞进入血液并控制远端肿瘤生长，显示出比传统CAR-T细胞更大的持久性。MASTER有望通过快速生产和潜在地降低提供这类治疗所需的复杂性和资源来改变CAR-T细胞治疗。
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