立即发布
北卡罗来纳州立大学的研究人员发现了一种方法，可以对酶驱动的“装配线”进行精确的改变，这将使科学家能够改善或改变现有抗生素的特性，并创造出设计化合物。这项工作是第一次有效地控制酶在合成红霉素(一种重要的抗生素)过程中选择哪些构建块。
许多抗生素是由大量的称为聚酮合酶的酶合成的:一系列以特定顺序排列的蛋白质，招募特定的小分子构建块来组装感兴趣的药物。想象一条汽车装配线——一辆汽车在从一个工位移动到另一个工位时，使用各种可互换的部件按顺序组装。通过聚酮合成酶合成药物的工作原理大致相同。每个蛋白质模块充当一个工作站，负责选择和添加另一个特定的构建块到抗生素中。
在现有抗生素的改善是在时间和成本方面创造新药物的有效方法。如果研究人员可以操纵酶组装线中每个模块的功能，它将允许它们设计人造分子，从而微调药物的药理学性质。然而，没有人能够发现如何为酶模块进行小调整，以便在装配过程中完全改变哪些构建块。
Gavin Williams，NC州的生物有机化学副教授和一篇文章的作者，与前博士一起撰写。学生和第一作者Irina Koryakina，前博士生John Mcarthur和当前的博士。学生基督教Kasey，旨在发现如何在红霉素中制作酶模块选择一个人造的构建块。
研究小组观察了一个指定为Ery6的蛋白质模块，这是红霉素装配线上的第六个模块或工作站。他们发现，该模块识别并安装了一个甲基组构建块。通过从基因上改变酶的活性位点，他们能够改变该区域的单个氨基酸，使酶拒绝自然产生的底物，或构建块，它通常选择研究人员喜欢的人造底物。
Kasey说:“我们通过改变Ery6的构建块特异性，设计了一种非天然基质的结合。”“因为我们只在第6个模块中完全改变了特异性，所以我们知道分子中特定部分的化学性质将会发生变化。因此，如果这些化合物是在既有天然基质又有人造基质的环境中生成的，我们知道只有第6模块会选择我们想要的基质。”
“以前，对这些化合物的大多数变化一直是交换整个酶模块的形式，而不是调整它内的功能，”威廉姆斯说。“而不是斧头，我们的方法更具手术，对模块进行了很小而是有影响力的变化，这不会改变其整体功能，同时让我们微调我们选择的化合物的部分。
“我们希望应用相同的方法来改变结构中的其他组，以便我们可以多样化和改变抗生素的其他性质。我们认为，这种方法将证明具有精确精度的新设计者化合物的强大工具。“
该作品出现在ACS化学生物学并由国家科学基金会（Che-1151299）和国家卫生研究院（GM104258）资助。Koryakina目前在Intrexon Corporation，Mcarthur目前在加利福尼亚大学戴维斯。Joseph Chemler，Shasha Li，Douglas Hansen和Michigan大学的David Sherman，安娜堡也为工作做出了贡献。
-peack-
编辑报告:论文摘要如下。
酰基转移酶结构域工程逆转红霉素聚酮合酶中扩展剂单位选择性
DOI：10.1021 / ACSCHEMBIO.6B00732
作者：Irina Koryakina，NC州和Intrexon Corp。John Mcarthur，NC州和UC-Davis;基督教Kasey和Gavin Williams，NC州立大学;安德鲁·洛厄尔，约瑟夫化学家，李淑莲，道格拉斯汉森和大卫谢尔曼，密歇根大学安娜堡
发表：ACS化学生物学
摘要：
聚酮合酶(PKSs)的酰基转移酶(AT)结构域选择加入聚酮的扩展单元，并决定临床相关天然产物的大部分结构。因此，研究PKS ATs的底物特异性以选择性地调控聚酮结构具有重要意义。然而，以前设计ATs的尝试已经产生了扩展子单位特异性松弛的突变PKSs，而不是从一个底物到另一个底物的选择性反转。在这里，通过直接从典型PKS, 6-脱氧红嘌呤内酯B合酶，AT活性位点饱和文库中筛选突变体的扩展剂单位选择性，一组单一的氨基酸替换发现显著影响选择性的只有适度的减少产品特定的替换(Tyr189Arg)倒与其野生的天然底物的选择性向非天然的alkynyl-modified extender单元,同时保持的两倍多野生型PKS及其天然底物的活性。本文描述的策略和突变形成了一个平台，用于位点选择性修饰的聚酮类似物的组合生物合成，这些类似物具有非自然和非天然的化学功能。
