科学家们早就知道，在肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)患者的脑细胞中，一种名为TDP-43的蛋白质聚集在一起，并与神经元死亡有关。ALS也被称为Lou Gehrig 's Disease。该蛋白被认为是引起散发包络体肌炎(sIBM)患者肌肉变性的原因之一，这使得许多研究人员认为TDP-43是ALS和sIBM的致病因素之一。现在，北卡罗来纳大学医学院(UNC School of Medicine)和北卡罗来纳州立大学(NC State)的研究人员发现，一种名为乙酰化的特殊化学修饰可以促进动物体内的TDP-43聚集。在小鼠模型中使用一种天然的抗凝块方法，科学家们逆转了肌肉细胞中的蛋白质凝块，防止了sibm相关的肌肉无力。
这一发现发表在自然通讯这对理解ALS和sIBM，以及未来潜在治疗方法的创造具有重要意义。
“我们怀疑，摆脱这种不正常的TDP-43凝块可能是这些疾病的潜在治疗方法，”该研究的资深作者、北卡大学神经学助理教授托德·j·科恩博士说。“原则上，我们认为这种凝块的逆转可以通过注射或口服药物来实现。尽管如此，我们还是要提醒大家，这还有很长的路要走。研究界还有很多工作要做。”
TDP-43通常在细胞核中工作。它与DNA和从DNA转录而来的RNA分子结合。这种蛋白质在调节基因表达方面似乎有许多重要的功能。在患有sIBM、ALS和其他一些退行性疾病的患者中，TDP-43以某种方式离开细胞核，进入细胞或细胞质的主要体积，然后聚集在一起。TDP-43从细胞核丢失导致正常基因表达调控的失败。许多科学家怀疑这是受感染细胞死亡的主要原因。在肌萎缩侧索硬化症中，运动神经元的死亡导致大脑无法控制全身的随意肌。在sIBM中，肌肉变性导致肌肉无力和力量受损。
多年来，没有人知道TDP-43是如何在细胞核中脱离其正常工作的。在一个2015年的研究科恩和他的同事发现了一个可能的因素:一种被称为乙酰化的化学修饰。
细胞通常使用乙酰化来开启或关闭蛋白质的活性。在2015年，Cohen和他的同事报道了TDP-43上两个点的乙酰化导致蛋白质从RNA中分离。然后蛋白质进入细胞质并开始聚集。这项研究是在实验室培养皿中培养的细胞中进行的。但为了强调它与人类疾病的潜在相关性，科学家们检测了ALS患者的脊髓运动神经元，并确定了TDP-43的聚集物，它们以同样的方式被乙酰化。
“TDP-43的乙酰化作用可能是一个‘开关’，控制TDP-43与目标DNA和RNA结合的能力，”北卡大学神经科学中心的成员科恩说。如果是这样的话，在ALS和其他TDP-43疾病中，正常的转换过程是如何出错的，目前还不得而知。
在这项新研究中，研究人员检测了乙酰化TDP-43对活体动物的影响。在这种情况下，他们试图在小鼠中模拟sIBM，其中TDP-43在肌肉细胞中聚集。
论文作者之一、北卡罗来纳州立大学助理教授Michael Bereman博士使用质谱法研究蛋白质的修饰。
“仅占蛋白质质量0.1%的一种修饰，就能产生如此有害的影响，从根本上启动过程，最终导致细胞死亡，这是相当令人惊讶的，”该组织的成员贝瑞曼说人类健康和环境中心和生物科学系在数控状态。“但这只是强调了疾病生物学是多么复杂。这种蛋白质的其他修饰很有可能以类似的方式起作用。因此，我们有必要使用样品制备和质谱分析的新技术来研究这一点。科恩说:“我倾向于认为sIBM和肌萎缩性侧索硬化症本质上是由与tdp -43相关的病理过程——凝块效应——造成的，只是细胞类型不同。”“研究sIBM的优势在于，肌细胞比运动神经元更容易接近，而运动神经元在肌萎缩性侧索硬化症中受影响。”一旦我们了解了TDP-43在sIBM中的作用，我们也可以在神经元中研究这个过程。
他和他的团队使用了一种特殊的方法，将乙酰化的TDP-43蛋白直接注入小鼠肌肉细胞。与普通的TDP-43蛋白不同，这些乙酰化蛋白在细胞核外迅速聚集。聚集负载的细胞显示出在人类sIBM中也可以看到的多种特征。
研究人员观察到细胞标记物，表明肌肉细胞正积极地试图清除TDP-43聚集物。科恩和他的团队发现，通过添加热休克因子1 (HSF1)，他们可以增强这些细胞防御机制，并迅速清除大部分聚集物。热休克因子1是一种自然产生的蛋白质，在细胞中作为抗聚集过程的总开关而工作。
科恩的团队现在希望找到适合用于口服药物的化合物，这些化合物具有同样的抗凝集作用。Bereman希望开发出乙酰化和泛素化形式的TDP-43的靶向蛋白分析，以帮助Cohen的药物筛选工作，作为药物有效性的衡量标准。
科恩说:“理想情况下，我们可以给患有sIBM的人一种可以促进这些抗聚集系统的药物，其结果将是TDP-43聚集物的去除，并最终恢复肌肉功能。”“我们希望并怀疑类似的方法也能对ALS患者的神经元起作用。”
这项研究的主要作者是北卡罗来纳大学博士后研究员王平博士。其他合著者是北卡罗来纳大学的研究生Connor M. Wander和宾夕法尼亚大学的袁朝兴博士。
美国国立卫生研究院资助了这项工作。
（原文来自北卡罗来纳大学卫生保健和医学院)
这篇文章是出版在科学学院新闻。
