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在一项概念验证研究中，北卡罗来纳州立大学的研究人员确定了一种新的化合物，这种化合物可能有效地抑制细菌的毒性或致病能力李斯特菌这是一种众所周知的细菌，可导致严重的食物中毒甚至死亡。
李斯特菌是土壤中最常见的细菌。人类接触到的李斯特菌通过受污染的肉类或奶制品感染，并可能感染李斯特菌病，这可能导致严重疾病或死亡——特别是在非常年轻、老年人和/或免疫功能低下的人群中。
计算化学助理教授Denis Fourches，博士后研究员Melaine Kuenemann和微生物学名誉教授Paul Orndorff都知道抑制一种特殊的酶李斯特菌葡萄糖-1-磷酸尿苷转移酶(GalU)导致细菌细胞表面发生戏剧性的变化。这些化学修饰反过来又使李斯特菌毒性要小得多，换句话说，致病的能力要小得多。
研究人员将注意力转向了识别可能抑制GalU功能的化合物。利用计算机和化学信息学方法，他们对超过88,000种可能抑制GalU的化合物进行了表征、分析和虚拟筛选。计算机模型发现了37种足够有希望被测试的化合物在体外．在这37种化合物中，有3种被认为足够有效，值得进一步研究，尽管其他许多活性较低的化合物提供了关键信息，表明它们的化学结构如何与抑制酶功能的活性相关。
“我们可以根据这37种化合物推导出几种预测结构-活性关系，这些关系将帮助我们设计出更有效的抑制GalU的化合物，”Fourches说。“我们计划用我们的计算机虚拟生成数千个新的类似物，虚拟筛选它们，并选择另外一批多达50个分子，在未来进行实验测试。这是真正的学科结合处的研究。”
有趣的是，抑制GalU也有助于李斯特菌更容易受到头孢噻肟的感染，而这种细菌本身就对抗生素有耐药性。
奥恩多夫说:“虽然我们的最终目标是完全摆脱抗生素，但在短期内，抗生素敏感性为组合疗法打开了可能性，其中可能包括加卢抑制剂和已知的抗生素，如头孢噻肟。”“最终，我们相信，如果GalU抑制剂足够有效，宿主(人或动物)应该能够在不使用抗生素的情况下消除李斯特菌种群。对于致力于无抗生素农场的农民来说，这可能是一个很好的解决方案。”
“这项概念验证研究表明，小分子实际上可以被开发出来，以关闭一种特定细菌酶的活动，从而导致毒性的抑制，”Fourches说。“这显然是对抗耐药细菌的新途径。”
这项研究发表在分子信息学．库内曼为第一作者，富奇斯为通讯作者。研究科学家帕特里夏·斯皮尔斯(Patricia Spears)主持了这项实验工作，部分资金来自公共卫生局(AI103549补助金)和北卡罗莱纳州州长卓越基金。
皮克-
编辑报告:论文摘要如下。
“在硅预测葡萄糖-1-磷酸尿苷转移酶(GalU)抑制剂阻断李斯特菌毒力所需的一个关键途径”
DOI: 10.1002 / minf.201800004
作者: Melaine A. Kuenemann, Patricia A. Spears, Paul E. Orndorff, and Denis Fourches，北卡罗莱纳州立大学
发表:分子信息学
摘要：
革兰氏阳性细菌的肽聚糖壁被称为壁磷壁酸(WTA)的糖基共聚物功能化。在单核细胞增多性李斯特氏菌，包括葡萄糖-1-磷酸尿苷转移酶(GalU)在内的多种酶被鉴定为WTA半乳糖基化的必需酶，因此抑制GalU与显著的衰减相关李斯特菌毒性。在这里，我们报道了一系列在硅预测的GalU抑制剂，通过基于结构的虚拟筛选确定，并在体外实验验证有效地阻断WTA半乳糖化途径。如C04，一种嘧啶基苯甲酰胺，提供了很有前景的实验效力。这一概念验证研究为开发有效和选择性高兴趣的GalU抑制剂打开了新的前景李斯特菌毒性。它还强调了使用分子建模来促进细菌毒力衰减器和更普遍的抗菌药物鉴定的高度相关性。
