WNK激酶抑制剂的计算机建模可以为研究人员理解高血压提供新的工具

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特蕾西皮克 tracey_peake@ncsu.edu 919-515-6142

北卡罗莱纳州立大学的研究人员对210个分子的结合模式进行了建模和分析，此前有报道称，这些分子抑制了一组酶的功能，这些酶参与调节人体中的盐和血压。他们的发现可以帮助研究人员更好地理解盐调节、高血压和高血压之间的复杂关系。

with - no -赖氨酸(WNK)酶家族是一组四种蛋白质，与血压和体液调节有关。这些酶与一种罕见而严重的高血压有关;然而，它们各自的功能还没有被很好地理解。为了更好地理解每种酶的作用，研究人员需要开发能够选择性地关闭它们功能的靶向分子。目前使用的分子与所有四种WNK蛋白结合，使研究人员无法分辨出每一种蛋白的功能差异。

计算化学助理教授Denis Fourches和博士后研究员Melaine Kuenemann使用计算机建模来描述、分析和可视化已知的与WNK家族结合的210个分子。

Fourches和Kuenemann创造了所有210种化合物的三维模型，并将它们连接到每个WNK酶的绑定口袋中。然后，他们测量了化合物实际结合的程度，并分析了它们在四个不同结合袋中特定的相互作用。他们甚至进行了实时分子动力学模拟，以研究这些相互作用如何随时间变化，揭示了使分子对特定WNK酶更具选择性的新方法。

“目前已知的能抑制WNK激酶家族的化合物并不多，而我们拥有的那些化合物能与所有四种酶结合，”Fourches说。“如果我们想更好地理解这些蛋白质和高血压之间的联系，我们需要识别出可以一次关闭一个WNK激酶的化学物质，从而更好地了解它们的个体功能。”

“这是第一个尝试使用最先进的计算机模拟来观察WNK抑制剂的‘大局’的研究。我们希望我们的发现将帮助药物化学家和其他研究人员设计新的分子，对每个单独的WNK激酶具有更高的结合效力和选择性。”

该作品出现在分子信息学并得到了北卡罗来纳州校长学院卓越计划和北卡罗来纳州比较医学研究所的支持。

皮克-

编辑报告:论文摘要如下

WNK-Inhibitor动态相互作用的化学信息学分析

DOI:10.1002 / minf.201700138

作者: Melaine Kuenemann, Denis Fourches，北卡罗莱纳州立大学
发表:分子信息学

文摘:
with - no -赖氨酸(WNK)丝氨酸/苏氨酸激酶家族构成了激酶组的一个独特的分支。这四种蛋白(WNK1/2/3/4)参与血压调节、体液和电解质稳态。在这里，我们建模并分析了所有公开可用的小型直体和变构结合物(包括WNK463和WNK467)的结合模式，并对WNK家族中的任何成员进行了实验测试。为此，我们依靠最先进的化学信息学方法，包括基于结构的分子对接和分子动力学模拟。特别地，我们计算并分析了(i)已知抑制剂在每个WNK家族成员的结合位点上的分子选择性，(ii) WNK-抑制剂在正位和变位位点上的动态相互作用，以获得新的结构-活性关系，(iii)每个结合位点存在的关键特定相互作用。这项研究报告了第一个，化学信息学动力分析的整个化学空间的已知WNK抑制剂。我们讨论了关键WNK抑制剂相互作用的保守性和异构型特异性相互作用的存在，这些相互作用可以使更有效和选择性的WNK结合物的合理设计成为可能。