研究人员发现维生素D受体是环境化学物质破坏的目标

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赛斯柯爱伦 swkullma@ncsu.edu 919-515-4378

特蕾西皮克 tracey_peake@ncsu.edu 919-515-6142

北卡罗来纳州立大学的一项新研究揭示了环境中的化学物质如何影响维生素D受体(VDR)。这项工作表明，在Tox21数据库中被识别为可能的VDR干扰物的化合物在体外与VDR相互作用，并支持高通量筛选程序识别感兴趣的化合物的有效性。

“大多数人认为维生素D只是一种维生素，但在体内维生素D被转化为一种激素，所以VDR是调节激素功能的内分泌系统的一部分，”北卡罗来纳州立大学生物科学教授Seth Kullman说。“如果某些东西——例如内分泌干扰化学物质——在发育或衰老的不同时期干扰了荷尔蒙的功能，它可能会彻底改变许多重要系统的生理机能。”

柯爱伦对探索环境化学物质对维生素D受体的影响很感兴趣。他与来自北卡罗来纳州和美国环境保护署(EPA)的研究团队一起，研究了被Tox21数据库标记为潜在VDR干扰物的化合物。

Tox21数据库采用高通量筛选来识别可能对人类健康构成威胁的环境化学品。从400多种化合物中，研究人员发现了21种潜在的激动剂(增强活性的化合物)和19种拮抗剂(抑制活性的化合物)。

该团队在体外测试了这些化合物，并使用化学信息学计算机建模，看看它们是否对VDR有影响。“受体要被激活，首先它必须与特定的分子结合，就像钥匙适合锁一样，”柯爱伦说。被激活的受体吸收特定的蛋白质并与之相互作用。结果是基因被开启或关闭。

柯爱伦继续说:“我们的想法是，环境化合物不会与这些受体一起工作，因为它们有很高的特异性。”“我们错了。我们从Tox21中选择的化合物能够与VDR结合并影响其功能。这一点很重要，因为这种受体在几乎所有细胞中都有表达，而维生素D在人体几乎所有系统中都发挥着作用。”

柯可曼和他的同事们也注意到一些化合物有不寻常的效果，比如拮抗剂可以吸收蛋白质，而激动剂则相反。

“通过这项研究，我们验证了Tox21的结果，但这确实是第一步，”柯罗曼说。“我们知道超过35%的人缺乏维生素D。现在我们已经确定了VDR拮抗剂的化合物，它可能会加剧维生素D缺乏。如果我们接触到这些化合物呢?目前的研究表明，维生素D缺乏与从阿尔茨海默症到肥胖等多种疾病有关。我们下一步将进一步探索改变的维生素D信号与疾病之间的关系。”

这项研究发表在科学报告由美国环保署(835541)和美国国家环境健康科学研究所(P30ES025128, 5T32ES007329)资助。柯爱伦是通讯作者。前北卡州立大学研究生Debabrata Mahapatra是第一作者。北卡罗来纳州立大学的研究人员凯尔·罗埃尔、梅兰·库内曼、戴维·赖夫和丹尼斯·福尔彻斯以及美国环保署的吉尔·弗兰佐萨和基思·霍克也参与了这项工作。

皮克-

编辑报告论文摘要如下。

通过正交试验验证高通量筛选数据和vdr -外源性相互作用的新机制

DOI:10.1038 / s41598 - 018 - 27055 - 3

作者: Debabrata Mahapatra, Kyle Roell, Melaine Kuenemann, David Reif, Denis Fourches, Seth Kullman，北卡罗来纳州立大学;吉尔·弗兰佐萨，凯斯·霍克，美国环境保护署
发表:科学报告

摘要：
高通量筛选(HTS)程序已经证明维生素D受体(VDR)被多种结构不同的化学物质激活和/或拮抗。在本研究中，我们检测了针对VDR生成的Tox21 qHTS数据集的可重复性和一致性，并阐明了VDR-外来生物相互作用的功能见解。从>400种化合物中鉴定出21种潜在的VDR激动剂和19种VDR拮抗剂，这些化合物具有假定的VDR活性，并利用选择正交试验检测了VDR功能。利用人VDR质粒和Cyp241A1荧光素酶报告基因构建的瞬时反式激活实验(TT)显示20/21种活性VDR激动剂和18/19种活性VDR拮抗剂。然后使用mamalian -2杂交试验(M2H)评估VDR与共激活剂和共调节剂的相互作用。除了少数几种化合物外，VDR激动剂表现出显著的共调节剂和共激活剂的招募，而拮抗剂则表现出显著的VDR招募衰减。发现了一组在拮抗剂模式下具有协同活性而在激动剂模式下无协同活性的化合物。对VDR-配体相互作用进行了化学信息学建模，揭示了选择性配体VDR相互作用。总的来说，数据强调了配体介导的与VDR相互作用的分子复杂性，并表明VDR的反式激活可能是多种外源性药物作用的靶点。