研究揭示了Angelman综合征的最早阶段
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北卡罗来纳州立大学的一项新研究为安格尔曼综合征的早期阶段提供了见解。这项工作还展示了人类大脑类器官如何被用来阐明影响人类发育的遗传疾病。
Angelman综合征是一种与延迟发展有关的遗传障碍，智力残疾，言语障碍和运动问题。在Angelman综合征中已经完成了大量的研究，主要涉及对人类的小鼠和自然历史研究的实验室研究。然而，虽然研究人员已经确定复杂的疾病与所谓的基因的行为相关联UBE3A并且，小鼠的有力证据表明，产前时间段在疾病发展中可能是重要的，研究人员尚未找到一种监测人类神经细胞中最早的疾病阶段的方法。
“显然，我们不能对发育中的人类进行研究，所以我们想知道是否有可能研究周围的分子动力学UBE3AAlbert Keung说，他是一篇关于这项工作的论文的通讯作者，也是北卡罗莱纳州化学和生物分子工程的助理教授。“这个基因是什么时候启动的?”药物如何影响基因和神经元功能?基因在不同类型的细胞中表现不同吗?这些都是复杂的问题，但我们发现，你可以通过大脑器官模型学到很多东西。”
人类大脑类器官是毫米大小的组织，由大脑不同区域常见的细胞类型组成。它们是通过培养干细胞制成的。在这项研究中，研究人员在细胞培养后的17周内监测了类器官的行为。
例如，研究人员绘制了时间UBE3A被关掉或在不同类型的细胞和神经发育的不同阶段 - 以及在每个细胞中的那里基因是活性的。这可以揭示诸如诸多的东西UBE3A可能是调节其他基因的活性，并在何时给予治疗可能是最有效的。
研究人员发现的一件事是UBE3A似乎在比任何人都知道的脑组织的发展中发挥着重要作用 - 甚至可能在培养有机体的三周内。
“我们有能力看到这一点UBE3A该论文的第一作者、北卡罗来纳州立大学的博士生迪拉拉·森(Dilara Sen)说。“我们也能够看到不同的药物如何影响基因的行为，以及这些变化如何影响器官中神经元的功能。”
“这是基础的、概念验证的工作，”强说。“但希望它能证明大脑类器官模型可以促进安格尔曼综合征患者治疗策略的发展。我们相信，该模型可以通过增进我们对这种疾病的了解来做到这一点，这可以为研究可能的治疗方法提供信息。我们也相信这个模型可以用来筛选治疗干预的候选药物。器官模型并不是新的。但它们可能是比我们之前预期的更强大的工具。”
纸”,人类大脑类器官揭示了UBE3A的早期时空动力学和药理反应，“发表在期刊上干细胞的报道。本文由Alexis Voulmaropoulos共同撰写的，NC州的本科生;Zuzana Drobna是NC州的生物科学研究副教授。
这项工作得到了西蒙斯基金会SFARI探险者补助金的资助，补助金编号为495112;国家自然科学基金新兴前沿研究与创新项目(1830910);国家卫生研究所Avenir奖，赠款编号为DP1-DA044359;还获得了美国大学妇女协会(American Association of University Women for Sen.)的奖学金。
希普曼-
编辑:研究摘要如下。
人类大脑类器物揭示UBE3A的早期时空动力学和药理反应
作者: Dilara Sen, Alexis Voulgaropoulos, Zuzana Drobna和Albert J. Keung，北卡罗莱纳州立大学
发表: 9月10日,干细胞的报道
DOI: 10.1016 / j.stemcr.2020.08.006
文摘:Angelman综合征是一种复杂的神经发育障碍，其特征是延迟的发展，智力残疾，言语障碍和共济失调。它是由于脑神经元中的ube3a蛋白质，e3泛素连接酶的丧失导致了脑内的神经元。尽管在啮齿动物中观察到的UBE3a的动态瞬发表达以及表达何时何地的潜在临床重要性，但人类的表达模式仍然不明。这反映了研究人类神经发作的常见挑战：产前时期很难通过实验进入。在这项工作中，人类脑细胞素在培养的3周内揭示了在神经元核中的弱到强UBE3a的变化。Angelman综合征HIPSC衍生的有机体也表现出父ube3a的早期沉默，拓扑异构酶抑制剂部分地抵押UBE3A水平和钙瞬变幅度。这项工作建立了人体脑细胞素作为研究UBE3A的重要模型，并激励他们更广泛的使用，以了解复杂的神经发育障碍。
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