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来自北卡罗来纳州立大学的新计算机模型显示了参与人类免疫反应的一种常见蛋白质的变体如何与抗病毒药物阿巴卡韦结合，导致一种称为阿巴卡韦超敏综合征(AHS)的严重危及生命的反应。这项工作对预测现有药物和未来药物在患者亚群中引起的严重不良反应具有重要意义。
阿巴卡韦是一种常见的抗艾滋病药物。然而，它与一小部分(5- 8%)服用它的患者的严重过敏反应有关。先前的研究确定，这种反应发生在具有人类白细胞抗原(HLA - b *57:01)的特殊变体的患者中。
北卡罗来纳州立大学的化学助理教授Denis Fourches和他的研究生George Van Den Driessche想知道当阿巴卡韦和其他药物与HLA-B相互作用时，在分子水平上会发生什么。
HLA蛋白位于细胞表面，帮助免疫系统区分自身蛋白质和感染源产生的蛋白质。HLA蛋白和它们的共结合肽作为信号蛋白与t细胞沟通，确保一切正常。如果某种外来物——病原体，或者在这种情况下，像阿巴卡韦这样的药物——与HLA蛋白结合，取代了共同结合的肽，使分子复合物的整体形状变形，这种变化就会被免疫细胞识别，触发免疫反应。
“人类白细胞抗原有15000种变体，每个人都携带其中的一些变体，”福尔奇斯说。“HLA-B*57:01是在药物诱导免疫反应的背景下研究的首批变体之一。我们知道它与阿巴卡韦结合，但很少了解在分子水平上结构上发生了什么，特别是在与共结合肽的关系方面。这是一个非常复杂的系统。”
Fourches和Van Den Driessche利用三维分子对接创建了一系列计算机模型，使他们能够观察阿巴卡韦是如何在HLA-B*57:01的结合位点上进行对接的——这是共同结合肽通常的位置。这些模型包含了abacavir、HLA-B*57:01和一些潜在的共结合肽的三维结构。研究人员进行了分子模拟模拟，在没有或存在共结合肽的情况下，将阿巴卡韦实际上停靠在HLA-B*57:01活性位点上。最后，他们实际上筛选了另外13种药物，其中一些药物已知会引起严重的不良反应，也被怀疑与HLA变异有关。
“这些模型使我们能够确定导致阿巴卡韦和其他药物与HLA变异蛋白结合并最终触发免疫反应的关键原子相互作用，”福尔奇斯说。“当你能够预测和了解药物中使这种结合发生的元素时，你可能就能够创造出不存在这种问题的新的活性化合物。
“我们的最终目标是利用分子模型来发现和理解不同的药物如何通过直接的HLA结合相互作用与免疫系统相互作用，这样我们就可以更好地预测新药的副作用，并设计出副作用更少的药物。”这对未来的个性化医疗至关重要。”
这项研究发表在Cheminformatics杂志该项目由北卡罗来纳州立大学校长卓越教师计划资助。Van Den Driessche是论文的第一作者，Fourches是通讯作者。
皮克-
编辑报告:论文摘要如下。
常见HLA-B*57:01变体引发的药物不良反应:分子对接研究
DOI: 10.1186 / s13321 - 017 - 0202 - 6
作者: George Van Den Driessche和Denis Fourches，北卡罗莱纳州立大学
发表：Cheminformatics杂志
文摘:
背景人类白细胞抗原(HLA)表面蛋白直接参与特征性药物不良反应。在这里，我们提出了一个基于结构的常见HLA-B*57:01变体的分析，已知该变体导致多种hla相关的不良反应，如阿巴卡韦超敏综合征。
方法首先，我们分析了三种x射线晶体结构，涉及HLA-B*57:01蛋白变体、抗艾滋病毒药物阿巴卡韦和存在于抗原结合裂隙中的不同共结合肽。我们叠加了这三个复合物，并表明阿巴卡韦没有显著的构象变化，无论共同结合的肽。其次，我们使用Glide在HLA-B*57:01抗原结合裂隙中自我对接阿巴卡韦。第三，我们对13种已知adr和疑似HLA相关性的药物进行了小规模测试。
结果在内源性的共结合肽存在的情况下，我们发现了一个显著的稳定(~2千卡/mol)的对接分数，并鉴定了几个修饰的abacavir-peptide相互作用，这表明该肽在稳定HLA-abacavir复合物中发挥了作用。接下来，我们使用我们的模型在HLA-B*57:01上对接13种药物的测试集，并测量它们的预测结合亲和力。在抗原结合裂隙处观察到药物特异性相互作用，我们能够区分出已知HLA-B*57:01敏感性的化合物和非活性化合物。
结论总体而言，我们的研究强调了分子对接在评估和分析复杂hla -药物相互作用中的重要性。由于其他实验技术(如体外HTS)和计算方法(如分子动力学)更加耗时和昂贵，这对于在数千个HLA变异中进行虚拟药物筛选尤其重要。随着药物HLA敏感性的关注日益增加，我们相信这项工作有助于鼓励使用分子建模来可靠地研究和预测HLA-药物相互作用。
