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来自北卡罗莱纳州立大学和芝加哥伊利诺伊大学的研究人员利用计算机模型揭示了胆固醇含量增加对调节心脏钾水平的特定离子通道的影响。这项研究进一步阐明了胆固醇和心脏功能之间的相互作用，并可能对未来的心脏治疗产生影响。
离子通道是位于细胞膜内的蛋白质，它控制离子在细胞周围环境和细胞内部之间的运输。使心肌收缩的电流是一系列离子通过细胞膜转移的产物。每个心肌细胞的细胞膜上都有离子通道，可以将特定的带电原子(如钙、钠或钾)从外部环境运输到心肌细胞。
助理教授贝琳达Akpa综合合成和系统生物学和NC州立大学电气和计算机工程和共同通讯作者论文的描述研究,观察胆固醇分子在特定离子通道的作用,叫做Kir2,调节钾转化为心肌细胞的转移。
“胆固醇本身并不是一件坏事，”Akpa说。“它总是存在于细胞膜中。当胆固醇水平发生变化时，我们就开始有问题了。考虑到胆固醇大约是正常细胞膜的30%，我们想知道为什么一个相对较小的增加——从大约30%到40%——突然就会让事情变得糟糕。”
Akpa，伊利诺斯州芝加哥大学的博士生Nicolas Barbera和伊利诺斯州大学医学、药理学和生物工程教授Irena Levitan共同通讯作者，使用计算机建模揭示了胆固醇分子与Kir2离子通道相互作用的方式。他们发现，虽然单个胆固醇分子不能与Kir2通道紧密结合，但增加胆固醇水平会使这些相互作用更加频繁，本质上压倒了通道。
蛋白质和小分子经常像锁和钥匙一样相互作用，只有特定的分子才能进入蛋白质的特定区域。这些相互作用导致蛋白质改变形状——在Kir2的例子中，胆固醇滑入这些区域，干扰蛋白质打开或关闭以允许钾离子进入心肌细胞的尝试。在他们的模型中，Akpa, Barbera和Levitan确定了胆固醇分子试图占据的Kir2离子通道上的四个“锁”。
Akpa说:“胆固醇实际上可能属于这些锁，但我们也看到它试图移动到应该是空的地方，这干扰了蛋白质改变其形状的能力，使其能够正常打开和关闭。”“这是一个问题，因为细胞需要离子通道来编排复杂的离子在不同时间进出的舞蹈。本质上，它就像一首离子交换的交响乐，插入了一个错误的音符。”
该团队未来的工作将特别关注额外的胆固醇如何改变蛋白质的打开和关闭能力。
该作品出现在生物物理期刊由美国国立卫生研究院资助(授权HL-073965、HL-083298和T32 HL-82547)。Barbera是第一作者。来自芝加哥伊利诺伊大学的Manuela Ayee也对这项工作做出了贡献。
皮克-
编辑报告:论文摘要如下。
Kir2.2与胆固醇分子相互作用的分子动力学模拟
DOI：10.1016 / j.bpj.2018.07.041
作者Belinda Akpa，北卡罗莱纳州立大学;Nicolas Barbera, Manuela Ayee, Irena Levitan，伊利诺伊大学芝加哥分校
发表:生物物理杂志
文摘:
胆固醇是多种离子通道的主要调节剂，但其与离子通道相互作用的具体机制和动力学尚不清楚。通过与通道蛋白上的“胆固醇敏感”区域的直接相互作用，Kir2通道被证明对胆固醇敏感。在这项工作中，我们使用MARTINI粗粒度模拟来分析胆固醇的长(µs)时间尺度动力学，Kir2.2通道嵌入到含有30 mol%胆固醇的POPC磷脂模型膜中。这种方法允许我们模拟胆固醇分子从脂膜环境到Kir2.2蛋白表面的动态、无偏迁移，并探索胆固醇相互作用在通道表面位点和凹腔的有利性。我们发现，围绕Kir通道的胆固醇环境形成了一个复杂的环境，不同的短期和长期相互作用，多个胆固醇分子同时与通道相互作用。此外，利用网络理论的原理，我们在先前确定的胆固醇敏感区中确定了四个离散的胆固醇结合位点，它们的存在取决于通道的构象状态——打开或关闭。我们还发现，膜的胆固醇水平下降2倍，这是我们早些时候发现的增加Kir2活性，导致在开放和关闭状态下这些位点的胆固醇占用率的位点特异性下降:在不同的胆固醇水平下，这些离散部位中最深处的胆固醇分子的占用率没有变化，而其余部位的占用率则显著下降。
