患有遗传性心脏病的杜宾犬可能是人类治疗的模型

来自北卡罗来纳州立大学和亚利桑那大学的研究人员已经确定了与杜伯曼流离失所者中常见的心脏病原因相关的基因。他们的发现可能导致狗和人类的新疗法。

扩张的心肌病是杜伯曼流离失所者常见的致命遗传心脏病。该疾病影响了心肌收缩的能力，导致成人狗的充血性心力衰竭或猝死。患有扩张心肌病的人类具有相同的严峻预后;现有的医疗疗法可能延长寿命，但全部心脏移植目前是唯一有效的治疗方法。

“The severity of this disease means that Doberman breeders and owners are very interested in both preventing it within the population and finding life-extending treatments,” says Kate Meurs, associate dean and director of graduate programs at NC State’s College of Veterinary Medicine and lead author of a paper describing the work. “If we could find a cause, perhaps we could develop better treatments that would not only benefit dogs, but extend human lives as well.”

此前，Meurs已经发现，丙酮酸脱氢酶激酶4 (PDK4)基因的突变可能导致杜宾犬扩张型心肌病;然而，这种突变最终导致的病例数量相对较少。当Meurs遇到一个患有扩张型心肌病且没有PDK4变异的杜宾犬家族时，她想找到他们疾病的遗传原因。

Meurs和她的同事对杜宾家族进行了全基因组测序，并在电子显微镜下分析了它们的心肌纤维或心肌带。研究小组发现另一种名为“肌联蛋白”的基因是罪魁祸首。

“对于患有扩张型心肌病的人来说，肌联蛋白突变是最常见的原因，”Meurs说。“这种基因负责产生人类和狗体内最大的蛋白质之一，并参与使骨骼肌和心肌收缩。这种突变会导致心肌纤维伸长，使心肌不能正常工作。”

虽然肌联蛋白与扩张型心肌病的关系并不是一个新发现，但在杜宾犬和人类身上发现相同基因的突变，为可能的治疗开辟了新的途径。

“我们现在知道，大多数杜宾犬和人类扩张型心肌病病例是由肌联蛋白突变引起的，这意味着饲养者现在不仅可以对他们的狗进行可靠的测试，而且我们可以更早地开始干预治疗，”Meurs说。“这意味着我们现在可以在这些动物身上真正测试潜在延长寿命的疗法的有效性。

“这对人类医学也有好处，因为你可以在短得多的时间内按照杜宾犬的治疗方法获得信息。”

研究出现在人类遗传学．

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编辑注：一个抽象的。

“在杜伯曼皮带犬的三胞苷基因中的错过变异，具有家族性扩张的心肌病和突然的心脏死亡”

DOI：10.1007 / s00439-019-01973-2

作者: Kathryn Meurs, Natasha Olby, Darcy Adin, Oriana Yost, Teresa DeFrancesco，北卡罗莱纳州立大学;Chandra Saripalli, Paola Tonino, Henk Granzier，亚利桑那大学;Diane Shelton，加州大学圣地亚哥分校;等
发表:人类遗传学

摘要：
狗为研究这种常见的家族性心血管疾病的重要方面提供了一个重要的家族性扩张型心肌病大型动物模型。我们之前已经证明了一种杜宾犬扩张型心肌病，这种病是作为常染色体显性性状遗传的，与丙酮酸脱氢酶激酶4 (PDK4)基因的剪接位点变异有关，然而，该物种也存在遗传异质性，并不是所有受影响的狗都有PDK4变体。对无PDK4变异的扩张型心肌病和心源性猝死的杜宾钳家系进行全基因组测序。在分子i带跨越区域的免疫球蛋白样结构域发现了一种组织蛋白基因的病理错义变体，与疾病高度相关(p<0.0001)。蛋白分析显示肌动蛋白水平正常，主动张力降低。我们在此证实了在犬扩张型心肌病自发模型中与疾病高度相关的肌联蛋白基因的一个变异。这种家族扩张型心肌病的大型动物模型与人类疾病有许多相似之处，包括遗传模式、临床表现、遗传异质性和肌蛋白基因的病理变异。狗是一个极好的模型，以提高我们的理解的基因型表型关系，外显率，表达和病理生理学的组织蛋白基因变异。