基因组守护者停止并卷绕DNA以纠正复制错误
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在DNA组装线上，两个校对蛋白一起作为一个紧急停止按钮来防止复制错误。北卡罗来纳州立大学和北卡罗来纳大学教堂山分校的一项新研究表明，这些蛋白质——MutL和MUTs——通过创建一种不动的结构来防止DNA复制错误，该结构调用更多的蛋白质来修复错误。这种结构还可以防止不匹配的区域在分裂过程中被“打包”回细胞。
当细胞准备分裂时，DNA分裂，双螺旋“解压缩”成两个独立的主干。新的核苷酸——腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤或胸腺嘧啶——被填入主干另一侧的间隙中，与对应的核苷酸配对(腺嘌呤和胸腺嘧啶，胞嘧啶和鸟嘌呤)，复制DNA，为新旧细胞复制DNA。核苷酸在大多数情况下是正确匹配的，但偶尔也会出现不匹配的情况，大约是千万分之一。
北卡罗来纳大学教堂山分校的化学教授多萝西·伊利(Dorothy Erie)说:“尽管不匹配的情况很罕见，但人类基因组中每个细胞含有大约60亿核苷酸，导致每个细胞约有600个核苷酸错误，而人体由超过37万亿个细胞组成。”他是北卡大学莱恩伯格综合癌症中心的成员，也是这项研究的共同通讯作者。“因此，如果这些错误不加以控制，就会导致大量的突变，进而导致各种癌症，统称为林奇综合症。”
一对被称为mut和MutL的蛋白质一起工作，开始修复这些不匹配。MutS在DNA链复制后沿着新生成的一侧滑动，对其进行校对。当它发现不匹配时，它锁定在错误的位置上，并招募MutL来加入它。MutL将新形成的DNA链标记为缺陷，并向另一种蛋白质发出信号，以吞噬含有错误的DNA部分。然后重新进行核苷酸匹配，再次填补空白。整个过程将复制错误减少了一千倍左右，是我们身体抵御可能导致癌症的基因突变的最佳防御手段之一。
“我们知道，MutS和MutL发现，绑定，并招募修复蛋白DNA，”生物学家Keith Weninger，NC州立大学的教授学者和工作的共同对应作者说。但有一个问题仍然存在——MUT和MutL是在修复招募过程中从不匹配的地方转移，还是留在原地？”
在两个分离文件出现在美国国家科学院院刊Weninger和Erie研究了人类和细菌的DNA，以获得一个更清晰的时间和结构图，来描述当MutS和MutL参与错配修复时会发生什么。
使用荧光和非荧光成像技术，包括原子力显微镜、光谱学和系结粒子运动，研究人员发现MutL在错配的位置“冻结”mut，形成一个稳定的复合物，在修复发生之前保持在mut附近。这种复合物似乎也会在错配区周围缠绕DNA，标记并保护DNA区域，直到修复发生。
“由于这些蛋白质的流动性，目前的想法是mut和MutL沿着不匹配的链自由滑动，而不是停止，”Weninger说。“这项工作证明了这个过程不同于以前的想法。
此外，复合物与股线的相互作用有效地阻止了任何其他过程，直到修复发生。因此，有缺陷的DNA链不能被重新包装成染色体，然后通过细胞分裂进行
两份文件，MutS移动夹在DNA上反复的错配结合定位附近的修复复合体“还有Dynamic human MutSα-MutLα Complexes Compact Mismatched DNA出现在网上美国国家科学院院刊. 这项工作得到了美国国立卫生研究院的部分支持。来自卫斯理大学的Brandon Case和Manju Hingorani以及来自美国国立卫生研究院的Peggy Hsieh也为这项工作做出了贡献。
-皮克-
编辑报告：两篇论文的摘要如下。
Dynamic human MutSα-MutLα complexes compact mismatched DNA
作者: Kira C. Bradford, Hunter Wilkins, Bangchen Wang, Dong Wu, Austin Smith, Logan Spaller, Jacob W. Gauera, Zimeng Li, Dan Burkee, Chungwei Duf, Dorothy A. Erie, University of North Carolina at Chapel Hill;郝鹏宇，陈嘉华，魏宁格，北卡罗莱纳州立大学;国家卫生研究院的Peggy Hsieh
发表: 2020年6月24日美国国家科学院院刊
摘要: DNA错配修复(MMR)可纠正DNA复制过程中发生的错误。在人类中，引发MMR的MutSα和MutLα蛋白的突变导致Lynch综合征，这是最常见的遗传性癌症。MutSα监视DNA，在识别复制错误时，它经历atp依赖的构象变化，并招募MutLα。随后，PCNA Q:8激活MutLα来切割包含错误的链以允许切除
和再合成。这些专性MutSα-MutLα复合物的结构功能特性在高等真核生物中仍未被探索，模型主要基于原核蛋白的研究。在这里，我们利用原子力显微镜(AFM)结合其他方法来揭示人类MutSα-MutLα-DNA复合物组装的依赖时间和浓度的化学计量学和构象。我们发现它们组装成由3到8个蛋白质围绕DNA错配组成的多聚复合体。在几分钟的时间尺度上，这些复合物重新排列，折叠和压缩DNA。这些观察结果与MMR引发的主要模型形成对比，这些模型认为扩散的MutS-MutL复合物会远离失配。我们的结果表明，MutSα将MutLα定位在错配附近，并通过促进MutLα在错配附近的多个位点上切割DNA来促进DNA构型，从而提高MMR效率。此外，这些复合物还可以保护错配区，防止核小体重组，直到修复发生，而且它们可能重塑相邻核小体。
“DNA上的MutS移动夹反复错配结合定位附近的修复复合物”
作者：郝鹏宇，Sharonda J。勒布朗，Keith Weninger，北卡罗来纳州立大学；布兰登C。案例，Manju M。Hingorani，卫斯理大学；蒂莫西C。埃尔斯顿，多萝西A。Erie，北卡罗来纳大学教堂山分校
发表: 2020年7月13日当周上线美国国家科学院院刊
摘要：
DNA错配修复（MMR）是基因组的守护者，当MutS发现一个错配并招募MutL来切割含有错误的链，允许切除和DNA重新合成时，MMR就开始了。占主导地位的MMR模型假设，在错配识别之后，ATP将MutS转化为一个不依赖于水解的扩散移动钳，不再识别错配。对于后识别MutS移动钳及其与MutL的相互作用知之甚少。已经提出了两种不同的框架：一种是MutS-MutL复合物在DNA上保持移动，另一种是MutL阻止MutS移动。在这里，我们使用单分子FRET（smFRET）来跟踪MutS的后识别状态以及MutL对其性质的影响。与目前的想法相反，我们发现在最初的移动钳形成事件之后，MutS经历了频繁的错配再结合和移动钳重组循环，而没有释放DNA。值得注意的是，ATP水解需要改变MutS的构象，使其能够再次识别错配而不是绕过错配；因此，ATP水解允许MutS移动夹重新绑定不匹配。此外，与MutL的相互作用既可以在错配处捕获MutS形成移动钳，又可以阻止移动钳在DNA上的移动。MutS频繁地重新绑定错配，这增加了它在错配附近的停留时间，加上MutL捕获MutS的能力，应该增加MutS-MutL-MMR起始复合物在错配附近定位的概率。
