3种可能有效对抗COVID-19的常见抗病毒药物
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一个国际研究团队发现，三种常用的抗病毒和抗疟药物在体外可以有效防止导致COVID-19的SARS-CoV-2病毒的复制。这项工作还强调了对多种细胞系进行化合物测试以排除假阴性结果的必要性。
该团队包括来自北卡罗莱纳州立大学和合作制药公司的研究人员，研究了三种已被证明对埃博拉和马尔堡病毒有效的抗病毒药物:替洛龙、阿那平和吡咯那定。
“我们正在寻找能够阻止病毒进入细胞的化合物，”合作制药公司(collaboration Pharmaceuticals)的高级科学家、该研究的通讯作者之一安娜·普尔(Ana Puhl)说。“我们选择这些化合物是因为我们知道，其他成功对抗埃博拉病毒的抗病毒药物也是SARS-CoV-2的有效抑制剂。”
这些化合物对SARS-CoV-2、一种普通感冒病毒(HCoV 229E)和鼠肝炎病毒(MHV)进行了体外测试。研究人员利用了代表人体SARS-CoV-2感染潜在靶点的多种细胞系。他们用不同的病毒感染细胞系，然后观察这些化合物在细胞中阻止病毒复制的效果如何。
结果好坏参半，化合物的有效性取决于它们是用于人类来源的细胞系还是用于猴来源的细胞系(即Vero细胞系)。
“在人类来源的细胞系中，我们发现所有这三种化合物的作用与瑞德西韦相似，瑞德西韦目前被用于治疗COVID-19，”北卡罗来纳州立大学生物学副教授、该研究的合著者弗兰克·斯科勒(Frank Scholle)说。“然而，它们在Vero细胞中根本不起作用。”
合作制药公司(collaboration Pharmaceuticals)首席执行官、该研究的通讯作者之一肖恩•埃金斯(Sean Ekins)表示:“研究人员在最初测试这些化合物对抗埃博拉病毒时看到了类似的结果。”“它们对人类来源的细胞系有效，但对Vero细胞无效。这一点很重要，因为Vero单元是这种类型测试中使用的标准模型之一。换句话说，不同的细胞系可能对一种化合物有不同的反应。它指出了在许多不同的细胞系中测试化合物以排除假阴性的必要性。”
研究的下一步包括在小鼠模型中测试化合物的有效性，以及进一步了解它们是如何抑制病毒复制的。
“这里更有趣的发现之一是，这些化合物不仅阻止病毒潜在地与细胞结合，而且还可能抑制病毒活动，因为这些化合物作用于溶酶体，”Puhl说。“溶酶体对正常细胞功能很重要，但被病毒劫持以进出细胞。所以，如果这种机制被破坏，它就不会感染其他细胞。”
“同样有趣的是，这些化合物不仅对SARS-CoV-2有效，对相关冠状病毒也有效，”斯科勒说。“随着新型冠状病毒的出现，它可以让我们在治疗方面领先一步。”
作品发表于ACSω并得到了北卡罗莱纳州比较医学研究所和国立卫生研究院的部分支持。北卡罗来纳大学的本科生詹姆斯·利瓦伊和妮可·约翰逊以及北卡罗来纳大学教堂山分校的拉尔夫·巴里克对这项工作做出了贡献。其他合作机构包括:巴西的Oswaldo Cruz研究所和Campinas大学;犹他州州立大学;马里兰大学;和SRI国际。
皮克-
编辑报告:下面是一篇摘要。
埃博拉和马尔堡病毒抑制剂替洛酮、阿那平和吡咯定的重新利用:体外抗SARS-CoV - 2的活性和潜在机制
DOI：10.1021 / acsomega.0c05996
作者: Ana Puhl, Sean Ekins, collaboration Pharmaceuticals;Frank Scholle, James Levi, Nicole Johnson, NC州立大学;等
发表: 2021年3月12日ACSω
文摘:
严重急性呼吸道冠状病毒2 (SARS-CoV-2)是一种新发现的病毒，截至2021年3月，该病毒已导致全球250多万人死亡，全球病例超过1.16亿。逆转疾病严重程度的小分子抑制剂已经被证明很难被发现。在加快药物转化的努力中被广泛应用的关键方法之一是药物再利用。一些药物已显示出体外对抗埃博拉病毒的活性，也显示出体内对抗SARS-CoV-2的活性。最值得注意的是，靶向瑞德西韦的RNA聚合酶在体外显示了活性，并在人类疾病的早期阶段具有疗效。测试其他对埃博拉病毒(ebov)有效的小分子药物似乎是评估其对SARS-CoV-2的潜力的合理策略。我们之前已经将吡啶、替洛酮和阿那平(分别用于疟疾、流感和原虫)用作体外HeLa细胞中的埃博拉病毒和马尔堡病毒的抑制剂，并在小鼠体内作为适应小鼠的EBOV抑制剂。目前，我们已经在不同的SARS-CoV-2以及其他病毒(包括MHV和HCoV 229E)感染的细胞系(VeroE6、Vero76、Caco-2、Calu-3、A549-ACE2、HUH-7和单核细胞)上测试了这三种药物。这些结果的汇编表明在不同的细胞系中观察到相当大的抗病毒活性差异。我们发现，替洛龙和吡啶对A549-ACE2细胞的病毒复制具有抑制作用，其IC50值分别为180 nM和198 nM。 We used microscale thermophoresis to test the binding of these molecules to the spike protein, and tilorone and pyronaridine bind to the spike receptor binding domain protein with Kd values of 339 and 647 nM, respectively. Human Cmax for pyronaridine and quinacrine is greater than the IC50 observed in A549-ACE2 cells. We also provide novel insights into the mechanism of these compounds which is likely lysosomotropic.
